Simpson je pohađao Univerzitet Južne Kalifornije (USC), gde je igrao fudbal za USC Trojane i osvojio Hajsmanov trofej 1968. godine. On je profesionalno igrao kao ranin bek u NFL tokom 11 sezona.
Pre svega, igrao je za Bufalo Bilsima od 1969. do 1977. godine, a zatim za San Francisko Fortinajnerse od 1978. do 1979. 1973. godine postao je prvi NFL igrač koji je u sezoni pretrčao više od 2.000 jardi.
On zadržava rekord za jard-po-igri prosek u pojedinačnoj sezoni.