Simpson je pohađao Univerzitet Južne Kalifornije (USC), gde je igrao fudbal za USC Trojane i osvojio Hajsmanov trofej 1968. godine. On je profesionalno igrao kao ranin bek u NFL tokom 11 sezona, pre svega sa Bufalo Bilsima od 1969. do 1977. godine.
On je igrao i za San Francisko Fortinajnerse od 1978. do 1979. Godine 1973, postao je prvi NFL igrač koji je u sezoni pretrčao više od 2.000 jardi.
On drži rekord za jard-po-igri prosek u pojedinačnoj sezoni, koji iznosi godini.